Les différents traitements

1. Principales chimiothérapies utilisés dans le traitement du mélanome

Chimiothérapies
Administration
Principaux effets secondaires
Dacarbazine Déticène® (alkylant)
IVL à l’abri de la lumière
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Fotémustine Muphoran® (alkylant , nitroso-urée)
IVL 1 heure
Myélotoxicité : leucopénie, anémie thrombopénie.
Hépatiques : élévation des transaminases, phosphatases alcalines ou supérieur
Digestifs : vomissements, diarrhées
Cisplatinium Cisplatine® (Alkylant, organoplatine)
IVL 4 heures, entourée d’une hyperhydratation
Rénaux+++ : insuf. rénale/nécrose tubulaire (importance de l’hyperhydratation)
Digestifs : nausées, vomissements+++
Neurologiques : neuropathie, hypoacousie
Myélotoxicité : leucopénie, anémie thrombopénie.
Carboplatine Paraplatine® (Alkylant)
IVL
Neurologiques : neuropathie, hypoacousie
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Vindésine Eldisine® (poison du fuseau, vinca-alcaloïde)
IV
Neurologiques : neuropathie périphérique ++, iléus paralytique.
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Bronchospasme
Temozolomide Temodal®
Per os à jeûn
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Bléomycine Bléomycine®
IVL
Fibrose pulmonaire
Réactions hyperthermiques atténuées par la prise d’antihistaminiques
Vincristine Oncovin®
Intratubulaire
Neurologiques : liés à la dose totale et au rythme d’administration.

2. Interféron alpha : Roféron® ou Introna®

Présentation Seringues pré-remplies ou stylos, à conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).


Administration Voie sous-cutanée par une IDE (ou éventuellement par le patient s’il le souhaite et après avoir été formé).


Effets secondaires Ils sont en général plus importants en début de traitement puis tendent à diminuer spontanément, mais ils sont très variables d’un patient à l’autre.


Les effets secondaires les plus fréquents sont :
  • Syndrome pseudo-grippal : fatigue, fièvre, douleurs articulaires et musculaires, sueurs, tremblements. Ces effets surviennent essentiellement en début de traitement (environ 6 heures après l’injection) et sont très nettement atténués par la prise de paracétamol.
  • fatigue, diminution de l’appétit
  • rougeur ou induration au point d’injection

Plus rarement peuvent survenir :
  • Troubles digestifs : nausées, modification du goût, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée…
  • Troubles cardiovasculaires : hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque et beaucoup plus rarement : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
  • Troubles neurologiques et psychiques : vertiges, troubles visuels, perte de mémoire, troubles de l’attention, modification de l’humeur, dépression, idées suicidaires.
  • Altérations du foie
  • Perturbations du sang : anémie (baisse des globules rouges), thrombopénie (baisse des plaquettes), leucopénie (baisse des globules blancs).
  • Troubles sexuels : baisse de la libido, impuissance.
Cette liste n’est pas exhaustive. Pour plus d’information, vous pouvez vous référer à la notice ou au Vidal.

Surveillance biologique préthérapeutique, puis en moyenne tous les 3 mois, (mais plus rapprochée à fortes doses) :NFS, ionogramme, urée , créatinine, SGOT, SGPT, Ph alcalines, gGT. Les « limites » biologiques habituellement fixées sont :

  • Hémoglobine
  • > 8g/dl
  • Polynucléaires neutrophiles
  • > 800 / mm3
  • Plaquettes
  • > 50.000/ mm3
  • Transaminases
  • < 4 fois Normale
    A partir de ces limites il convient d’arrêter l’interféron jusqu’au retour à la normale, puis d’essayer de reprendre le traitement à la même dose.


    Si l’anomalie biologique est majeure ou récidive à la reprise du traitement, on peut discuter de reprendre l’interféron à une dose inférieure de 50 % . Si malgré cette diminution de dose l’anomalie se reproduit on arrêtera alors définitivement l’interféron.


    Remarques concernant le bilan hépatique
    On observe souvent un augmentation modérée des phosphatases alcalines et des gGT, celle-ci ne nécessite pas de modification de dose.


    En cas de cytolyse importante survenant sous interféron, il convient de s’assurer de l’absence d’une autre étiologie (hépatite virale, médicamenteuse, localisation secondaire de mélanome, intoxication éthylique) pouvant expliquer ces modifications.


    Voici une fiche d’information sur l’interféron destinée au patient : pdf

    3. « Nouveaux » traitements

    Depuis 2010, l’Onco-Dermatologie vit une pleine mutation. En effet, après des années de résultats assez décevants dans le traitement du mélanome métastatique, sont apparues deux molécules qui ont démontré une réponse chez des sujets atteints de mélanome métastatique: l’inhibiteur de B-RAF le vémurafénib [1] et l’anti CTLA-4, l’ipilimumab [2]. Ces résultats initiaux ont été ensuite confirmés par des études de phase III [3] [4] objectivant une augmentation de survie avec ces thérapeutiques par rapport au traitement de référence qu’est la dacarbazine. Ces études ont ouvert la voie à une nouvelle ère thérapeutique dans le mélanome avec 2 axes majeurs :
    • les immunothérapies avec les anti-CTLA-4, anti PD-1(Programmed Death 1) et anti PDL-1
    • les inhibiteurs de kinase avec principalement les inhibiteurs de la voie des MAP kinases (inhibiteurs de BRAF et MEK) mais aussi
    • l’émergence d’inhibiteurs sur la voie des pi3kinases.
    Parmi toutes ces molécules, trois ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans le mélanome métastatique : l’anti CTLA-4, l’ipilimumab et 2 anti-B-RAF le vémurafénib et le dabrafenib.

    3. 1 Ipilimumab

    Mécanisme d’action

    L'Ipilimumab est un anticorps neutralisant l'action de la molécule CTLA-4. Un anticorps est un type de protéine naturellement produit par l’organisme et que le système immunitaire utilise pour identifier et détruire les agents qui ne se trouvent pas normalement dans votre organisme comme les bactéries et les virus. Les anticorps peuvent également être produits en laboratoire pour être utilisés dans le traitement des patients. Il existe désormais plusieurs anticorps approuvés dans le traitement du cancer et d'autres maladies. Le CTLA-4 est une molécule qui intervient de façon obligatoire dans le contrôle de certains éléments du système immunitaire en les neutralisant ou en diminuant leur activité. Bloquer par un anticorps le CTLA-4 empêche celui-ci de neutraliser le système immunitaire, et permet à la réaction immunitaire de poursuivre son action, notamment celle visant à la destruction des cellules cancéreuses.


    Administration

    L’ipilimumab Yervoy®est administré à la dose de 3mg/kg par perfusion intraveineuse durant 90 minutes, à raison de 4 perfusions de cette molécule à 3 semaines d’intervalle. L’efficacité sur la maladie est évaluée cliniquement et par des examens radiologiques appropriés après plusieurs semaines de traitement. Si la maladie est contrôlée, une surveillance clinique et radiologique est effectuée tous les 3 mois. Dans le cas contraire, le médecin référent discute du traitement approprié dans chaque particulier.


    Effet secondaires

    L’ipilimumab peut être responsable d’effets secondaires qui surviennent généralement dans les 3 premiers mois. Les sujets traités par ipilimumab doivent donc être étroitement surveillés durant cette période et pouvoir consulter très rapidement dans le centre d’onco-dermatologie où ils sont pris en charge ou à défaut aux urgences de proximité en informant les médecins sur le fait qu’ils sont traités par ipilimumab. La plupart de ces effets secondaires sont bénins, réversibles et ne nécessitent pas l’arrêt du médicament. Dans d’autres cas, ils nécessitent l’arrêt du traitement et éventuellement l’administration transitoire d’une corticothérapie générale ou d’autres mesures appropriées. Dans tous les cas de figure, la prise en charge doit cependant être rapide et effectuée par des médecins informés.


    Effets secondaires digestifs : La réaction la plus courante est la diarrhée (30 % des cas). La majorité de ces diarrhées sont légères et seule un eminorité (8%) sont potentiellement graves. Certains cas de diarrhées ont commencé par être légers puis sont devenus graves. Environ 1 % des patients a eu de la diarrhée ou des complications au niveau de l'estomac/des intestins qui ont nécessité d'enlever une partie de leurs intestins ou ont été fatals. La plupart des autres cas de diarrhée ont été traités avec succès soit en interrompant le traitement par l'Ipilimumab et/ou en administrant un médicament anti-diarrhéique ou des corticoïdes. L'ipilimumab peut également engendrer des douleurs abdominales ou une constipation.


    Effets secondaires cutanés : des éruptions cutanées (rougeurs, boutons) se produisent chez environ 20 % des patients traités par l'Ipilimumab et sont généralement mineures. Moins de 1% sont des cas sévères. Certains patients ont présenté des démangeaisons seules ou avec une éruption cutanée. Le vitiligo, caractérisé par une décoloration en blanc de la peau, est observé chez moins de 5 % des patients traités avec l'Ipilimumab. Cet événement risque d'être irréversible et permanent.


    Yeux : dans de rares cas, l'Ipilimumab cause une inflammation dans diverses parties de l'oeil ou des changements de pigmentation (couleur) de la rétine (une fine couche de tissu qui recouvre le fond intérieur de l'oeil). Aucun cas de dommage permanent de l’oeil n'a été enregistré à ce jour, mais ces évènements pourraient éventuellement diminuer la vue, et causer une cécité en l'absence de traitement. Dans de tels cas, il est nécessaire de suivre un traitement pour réduire l'inflammation.


    Glandes endocriniennes : environ 2 % des patients traités par l'Ipilimumab développent des problèmes graves de fonctionnement d'une glande endocrine (une glande endocrine est un groupe de cellules ou un organe qui sécrète une substance appelée hormone) comme l'hypophyse, la thyroïde ou la glande surrénale. Les symptômes parfois observés chez les patients traités par l'Ipilimumab et associés aux problèmes des glandes endocriniennes sont la fatigue, la désorientation, la perte de poids, l'impuissance et les maux de tête. La plupart de ces symptômes sont contrôlés par un traitement hormonal substitutif ou des corticostéroïdes.


    Articulations : Rarement l’ipilimumab peut provoquer des douleurs et des gonflements.


    Foie : Environ 4% des patients ont présenté des évènements secondaires importants au niveau du foie. L'inflammation peut varier de mineure à sévère et, peut mettre en jeu, le pronostic vital du patient.


    Dans de très rares cas, une neuropathie motrice d'origine immunitaire (inflammation des nerfs qui contrôlent les muscles), peut survenir et pourrait mettre en jeu le pronostic vital si elle n'est pas traitée de façon appropriée.


    Autres organes : Dans de rares cas, des patients traités par l'Ipilimumab ont développé des problèmes affectant plus d'un système organique à la fois tel que hépatiques, rénaux, cardiaques, musculaires, respiratoires et cardiovasculaires (système de l'organisme comprenant le coeur, les vaisseaux sanguins et le sang qui circule dans tout l'organisme).


    3.2 Anti BRAF

    3.2.1 Le vemurafenib

    Le vemurafenib est un inhibiteur sélectif de la forme mutée BRAF V600E qui agit en supprimant la signalisation de la voie RAS-RAF par l’intermédiaire d’une inhibition de l’activité de la protéine BRAF mutée.


    Le vémurafénib Zelboraf® se prend par voie orale, à la dose de 4 comprimés pelliculés de 240 mg, deux fois par jour.


    Les effets indésirables observés chez au moins 10 % des patients ayant participé aux essais étaient les suivants :

    • Les plus fréquents : 2 douleurs articulaires, fatigue, éruptions cutanées, plus grande sensibilité de la peau à la lumière du soleil, nausée, perte de cheveux, démangeaisons et verrues ;
    • Mais également : o diarrhées, vomissements,
      o oedème périphérique,
      o maux de tête, neuropathie périphérique (qui peut se manifester par exemple par des engourdissements, fourmillements dans les mains ou les pieds), altération du goût,
      o coups de soleil, peau sèche, acné, squames (lambeaux d’épiderme qui se détachent de la peau),
      o carcinome épidermoïde cutané*,
      o baisse d’appétit,
      o douleurs musculaires,
      o augmentation du taux de certaines enzymes du foie (gamma-glutamyl transférases : GGT) dans le sang.


    *Une attention particulière sera portée sur la survenue de carcinomes épidermoïdes. Il s’agit de tumeurs bénignes ou malignes, le plus souvent localisées sur la peau, qui peuvent être enlevées dans le cadre d’une intervention locale. Ainsi, au cours de votre traitement, un dermatologue vous examinera pour rechercher les signes précoces d’apparition d’un carcinome épidermoïde cutané. Vous passerez également des examens de la tête et du cou, et des scanners du thorax. Si vous remarquez des changements au niveau de votre peau, signalez-les immédiatement à votre médecin.


    3.2.2 Dabrafenib

    Le dabrafenib est un inhibiteur sélectif de la forme mutée BRAF V600 de l'enzyme sérine-thréonine kinase BRAF. Il agit en supprimant la signalisation de la voie RAS-RAF par l’intermédiaire d’une inhibition de l’activité de la protéine BRAF mutée.


    Posologie
    La posologie recommandée de dabrafenib Tafinlar® chez l'adulte est de 150 mg deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 300 mg) soit 2 gélules de 75 mg le matin et le soir.


    Effets secondaires
    Fièvre Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques. Le traitement par le dabrafenib doit être interrompu si la température corporelle du patient est 38,5ºC. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une infection. Le traitement par le dabrafenib peut être repris lorsque la fièvre a disparu, accompagné d’un traitement prophylactique à base de paracétamol. Si la fièvre est associée à d'autres signes ou symptômes graves, le traitement par le dabrafenib doit être redémarré à une dose réduite une fois l’épisode fébrile résolu et si l’état clinique du patient le permet.


    Effets secondaires cutanés 
    Photosensibilité, rash, survenue de carcinomes épidermoïdes


    Uvéite
    Des réactions ophtalmologiques, dont des uvéites et des iritis ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés régulièrement afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels qu’une modification de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) pendant le traitement.


    Hypophosphatémie
    Des cas d’hypophosphatémie ont été fréquemment rapportés chez des patients traités par le dabrafenib (7 %). Il est à noter que pour environ la moitié des cas rapportés (4 %), la sévérité était de grade 3.


    Pancréatite
    Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par le dabrafenib. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée en incluant un dosage de l’amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du dabrafenib après un épisode de pancréatite.


    Allongement de l’intervalle QT
    Dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité, 3 % des sujets ont présenté un allongement important de l’intervalle QTc > 60 msec par rapport à la valeur pré-traitement et un sujet a présenté un intervalle QTc > 500 msec. Le traitement par le dabrafenib n’est pas recommandé chez les patients ayant des anomalies des électrolytes n’ayant pu être corrigées (y compris le magnésium), un syndrome de QT long ou chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Si au cours du traitement, l’intervalle QTc dépasse 500 msec, le traitement par le dabrafenib devra être temporairement suspendu, les anomalies des électrolytes devront être corrigées et les facteurs de risque cardiaque d’allongement de l’intervalle QT (par exemple : insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmies), devront être contrôlés. Le traitement peut être réinstauré au pallier inférieur de dose quand l’intervalle QTc repasse en dessous de 500 msec. L’arrêt définitif du traitement par le dabrafenib est recommandé si l’intervalle QTc est à la fois > 500 msec et que la différence par rapport aux valeurs avant traitement est > 60 msec.


    Diminution de la FEVG
    Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 1 % des patients, dans la plupart des cas asymptomatiques et réversibles. Les patients dont la FEVG était inférieure à la limite basse de la normale n’ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib.


      Autres effets indésirables très fréquents ou fréquents :
    • Généraux : fatigue, syndrome pseudo-grippal
    • Cutanés : papillome, kératose séborrhéique, acrochordon, carcinome basocellulaire, hyperkératose, alopécie, syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire, éruption cutanée, xérose, prurit, kératose actinique
    • Digestif : nausées, vomissements, diarrhées, anorexie
    • Pulmonaire : toux



    Références :
    1. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Inhibition of mutated activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 809-19.
    2. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010; 11: 155-64.
    3. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507-16.
    4. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, L et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517-26.

    Dernière modification le 25/01/15 par G. Quéreux
    L’auteur n’a pas transmis de liens d’intérêts concernant les données diffusées sur ce site.

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